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As doenças inflamatórias intestinais
(DII) têm como sintomas frequentes dores abdominais, diarreia e, em casos mais
graves, sangramento retal. Tradicionalmente, os tratamentos agem para suprimir
diretamente a inflamação. No entanto, muitos pacientes encontram pouco alívio
ao serem submetidos a essa abordagem.

Na busca por intervenções mais
eficazes, um grupo de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de
Washington, em St. Louis, nos Estados Unidos, identificou um composto que tem
outra via de atuação. Em vez de focar nos processos inflamatórios, ele diminui
a atividade de um gene ligado à coagulação do sangue.

Em testes com ratos, a terapia
mostrou-se promissora. “Nós encontramos um alvo único e que não é uma
molécula inflamatória. Ainda assim, o bloqueio reduziu a inflamação e os sinais
de doença, pelo menos em camundongos. Se pesquisas adicionais corroborarem
nossas descobertas, achamos que esse alvo pode ser útil para um número maior de
pacientes”, ressalta, em comunicado,  Thaddeus S. Stappenbeck, pesquisador
do Laboratório de Medicina Genômica da universidade americana e autor sênior do
estudo, divulgado na edição desta semana da revista Science Translational
Medicine.

As DII mais comuns são a doença de Crohn e a colite ulcerativa — ambas
caracterizadas por inflamação fora de controle, mas em diferentes partes do
trato gastrointestinal. Geralmente, os pacientes são tratados com drogas como
os corticosteroides.

Quando os anti-inflamatórios não
funcionam, os médicos partem para remédios mais potentes, como os inibidores do
TNF, que neutralizam o excesso de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa),
provocado pela doença. Apesar de eficaz, essa segunda intervenção aumenta os
riscos de surgimento de câncer e infecção.

A equipe americana percebeu que
aspectos negligenciados das DII poderiam ser uma fonte rica de novos alvos de
droga e apostou em uma análise genética da doença. Em busca de genes ligados à
complicação, mas em vias que não fossem inflamatórias, eles analisaram 1.800
biópsias intestinais de 14 conjuntos de dados das DII.

As biópsias, de amostras populacionais
diversificadas, consideravam voluntários saudáveis, partes retiradas de áreas
inflamadas e não afetadas do intestino, além de pacientes em quadros leves,
moderados e graves das doenças.

Os investigadores identificaram um
grupo de genes relacionados à coagulação sanguínea e ativado nas DII. A
constatação se encaixa com resultados de estudos de longa duração que mostram
que pessoas com doença de Crohn e colite ulcerativa são duas a três vezes mais
propensas que a população em geral a desenvolverem problemas com coágulos
sanguíneo, principalmente quando estão passando por uma crise. 

Uma análise mais
refinada da amostra levou a equipe ao gene SERPINE-1 — ele e sua proteína foram
encontrados em altos níveis em partes inflamadas do intestino dos pacientes e
estão relacionados à coagulação sanguínea.

Intervenção

O segundo passo do estudo foi se
certificar do papel do gene e de sua proteína na inflamação intestinal. Um
grupo de roedores recebeu uma substância química capaz de induzir inflamação
intestinal semelhante às DII. Outro, um produto químico inofensivo. As primeiras
cobaias perderam peso, apresentaram lesões no intestino, células e proteínas
inflamatórias, além de uma quantidade seis vezes maior do gene SERPINE-1.

Ao bloquear a atividade do gene com uma pequena molécula de fármaco, o composto
MDI-2268, os sintomas foram reduzidos, assim como a inflamação, os danos na
mucosa e a expressão da proteína do gene. Os ratos também ganharam peso, quando
comparados às cobaias que receberam placebo  O composto foi desenvolvido
por Daniel A. Lawrence, da Universidade de Michigan.

Segundo Stappenbeck, os resultados
abrem novas opções terapêuticas para pacientes cuja a doença inflamatória
intestinal não pode ser controlada de forma eficaz com os tratamentos atuais. “O
que é mais empolgante aqui é que o SERPINE-1 e sua proteína parecem ser mais
altamente expressos em pessoas com a doença mais grave do que naquelas que não
respondem aos imunobiológicos”, explica. “Ninguém nunca pensou em segmentar
algo assim. Mas aqui encontramos algo que pode ajudar muitas pessoas com DII,
especialmente aquelas que não estão se beneficiando das terapias atuais.”

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